曾几何时，AI制药观点风行，第一批前驱们期望可能操纵人工智能本领、更短的时期、更低的本钱缔造出质地更高的药物。
然而，众年过去后，第一批进入临床的AI打算药物接连受挫。AI制药公司正正在通过亘古未有的压力和灾祸，但他们踊跃调治管线，断舍离，急回头，敏捷促进新的管线进临床，困境生活。
本文，咱们走进四家AI制药前驱公司，看看他们通过了如何的阻碍和战术调治，异日又有哪些管线AI制药前驱Exscientia临床管线大换血
2023年10月份，Exscientia公司布告因疗效达不到预期即将终止癌症候选药物EXS-21546的I/II期探求。
EXS-21546是由Exscientia操纵其人工智能驱动的平台和Evotec公司供应的生物学和化学本领协同发觉和开拓的A2A受体拮抗剂。
此前，EXS-21546正在壮健渴望者1a期探求的顶线A受体信号传导，是一种高效价、采选性、中枢神经体例(CNS)走漏量低的A2AR拮抗剂。
然而，这并不是Exscientia公司第一次终止药物临床探求。DSP-0038是Exscientia和住友制药协同开拓一款5-HT1A受体胀动剂和5-HT2A受体拮抗剂，用于调理阿尔兹海默症，也因临床疗效达不到而被终止临床。DSP-1181是由Exscientia和住友制药协同开拓的一款用于调理强迫症(OCD)的长效血清素5-HT1A受体胀动剂，于2020年1月正在日本启动了I期临床探求，是环球首个由人工智能打算进入临床的药物。
2023年7月份，Exscientia布告GTAEXS617的1/2期ELUCIDATE探求招募了首位患者，目前正正在一项名为ELUCIDATE的1/2期试验中举行测试，用于调理晚期实体瘤，囊括头颈癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等癌症。
虽艰难重重，但Exscientia如故受到许众大药企的青睐，征战了众项协作伙伴闭联，囊括与赛诺菲和默克完成的出众生意。Exscientia与赛诺菲的协作始于2017年，两家公司完成了一项价格2.73亿美元的许可订交，用心于挖掘调理代谢疾病的双特异性小分子药物。
2022年，Exscientia和赛诺菲还完成了一项探求和许可订交，以开拓众达15种肿瘤学和免疫学规模的小分子候选药物。与此同时，Exscientia布告与默克公司完成一项价格6.74亿美元的新订交，用心于挖掘肿瘤学、神经炎症和免疫学规模的新型小分子候选药物[3]。
BenevolentAI是一家于2013年正在伦敦制造的老牌AI制药公司，具有奇异的BenAI Engine本领，该本领成为他们端到端药物挖掘产物和常识摸索的根柢器材。
BenevolentAI通过整合尽恐怕众的跨规模和差别数据类型的数据，囊括组学、分子、测验数据、文献、病理学和生物体例，将这些差别的庞大数据源整合正在一块，从而使疾病、基因和药物之间构成相干音信(图2)。
基于此，BenevolentAI用心于药物挖掘和开拓的人工智能平台可能分为四个子模块，囊括常识图谱、目的识别、分子打算和精准医学，应用呆板练习来开释宏大且不时扩展的生物医学数据规模的气力，以发生对疾病根蒂来源的新主睹。此前，用于调理特应性皮炎(AD)的药物的BEN-2293不绝是BenevolentAI管线中希望最速也最受等待的，然而2023年4月，BEN-2293的II期试验未抵达预期调理成就，节减瘙痒和炎症的次要疗效尽头未抵达，随后，BenevolentAI也终止了该药物的开拓。BenevolentAI的管线也举行了调治，目前其管线是一种潜正在的同类创办靶向PDE10的外周控制性小分子药物，用于调理溃疡性结肠炎，BenevolentAI于2023年8月启动了BEN-8744 的I期探求，这项探求的顶线年第一季度宣告。
Dynamo平台联合测验和预备两片面，测验片面囊括X-ray crystallography、Cyro-EM等解析布局的本领，预备片面中以分子动力学为主(图4)。
Relay的研发管线中也有许众被终止或低落优先级，如2023年Relay正在宣告第三季度时布告暂停CDK2压制剂RLY-2139的进一步开拓使命，并且Relay也下调了PI3Ka突变压制剂RLY-2608和RLY-5836的优先级。2023 AACR聚会上，Relay泄露了RLY-2608开端临床有用性数据，探求结果注解：24例可评估患者，仅展示1例unconfirmed PR，临床有用性未抵达[6]。
图6. Relay的研发管线(lirafugratinib)是一种有用的、采选性的口服小分子 FGFR2 压制剂，FGFR2 是一种受体酪氨酸激酶，正在某些癌症中通常发作更动。
正在临床前，RLY-4008正在癌细胞系中显示出 FGFR2 依赖性杀伤，并正在体内模子中诱导消退，同时观看到对其他靶点(囊括 FGFR 家族的其他成员)的采选性。2023年AACR-NCI-EORTC分子靶点和癌症调理邦际聚会上，Relay宣告了 RLY-4008正在FGFR2 突变的实体瘤患者的开端临床数据，该聚会显示了众个亚组的活性，囊括 FGFR2 统一肿瘤患者和 FGFR2 突变的 HR+/HER2- 乳腺癌患者。
探求结果注解：截止2023年8月23日，正在26例FGFR2统一肿瘤患者中有9例展示确认片面缓解(PR)(ORR为35%)，63%的患者缓解继续时期起码为6个月，正在10名FGFR2突变HR+/HER2- 乳腺癌患者中有4名抵达 PR(ORR为40%)，完全反响者的反响继续时期起码为6个月，最长反响继续时期为 72 周，正在34名FGFR2扩增患者中有8名展示PR(ORR为24%)，43%的反响者反响继续时期起码为6个月。
图7. Recursion的研发管线是Recursion于2020年5月从武田制药公司得回的一款口服的、非ATP竞赛性的MEK1和MEK2的变构小分子压制剂，Recursion通过操纵其专有的人工智能药物挖掘平台Recursion OS，挖掘了REC-4881行为调理FAP的潜正在候选药物。
REC-4881于2022年7月份得回欧盟委员会授予的用于潜正在调理FAP的孤儿药资历认定。正在血本寒冬里，2023年7月，Recursion得回了英伟达5000万美元的投资，音讯宣告后，Recursion的股价飙升了80%。完成订交后，两家公司部署加快开拓 Recursion的生物和化学AI根柢模子，并操纵英伟达的云任事对模子举行优化，为生物本领和制药公司供应AI驱动的药物挖掘任事。
近期，Recursion与拜耳完成一项协作订交，得回新靶点许可的潜正在同类创办新分子，用于调理纤维化疾病[9]。
任何一项新本领或者新规模的打破都是盘曲的，AI制药亦云云，正在含辛茹苦的道上总有人正在前行，熟行动，期望往往出生于心死之间，固然现正在许众AI制药药物折戟于临床，然则如故有许众后继者正在补位，异日仍有期望AG九游会。
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