正在结直肠癌（CRC）界限，医疗本事起色日月牙异，人们对精准医学的咨议也不时深化，新的药物和调养计划不时被摸索。精准调养政策的拟订须要深化剖析mCRC的分子特性，为患者供给更为有用和性子化的调养采取。2024 ASCO GI对目今靶向、免疫调养计划举行了新的合伙计划摸索。本期GI医声特邀云南省肿瘤病院谢琳教育、姑苏大学附庸第一病院朱虹教育、首都医科大学附庸北京潞河病院王莉教育
MSI-H/dMMR的患者正在全部结直肠癌（CRC）患者中约占12%~15%，而正在晚期CRC患者中，仅占 4%~5%1。MSI-H/dMMR的CRC患者对模范化疗计划不敏锐，预后较差。可是此类患者具有较高的肿瘤突变负荷以及更汇集的免疫细胞浸润，这些特性使得 MSI-H/dMMR的CRC患者不妨从免疫调养中获益。基于2期CheckMate 142咨议2，纳武利尤单抗±伊匹木单抗（NIVO±IPI）正在良众邦度获批用于经治MSI-H/dMMR mCRC患者的调养。不日，正在2024 年ASCO GI大会上，咨议职员揭橥了CheckMate-8HW的3期咨议结果，比拟NIVO＋IPI vs NIVO/化疗用于MSI-H/dMMR mCRC患者的疗效和安适性3。本次ASCO GI大会初次揭橥了该咨议NIVO+IPI组与化疗组的中期剖释结果。
该咨议纳入了未经调养的MSI-H/dMMR、不成切除或转变性结直肠癌（mCRC）患者。遵照2：2：1随机化分组，辞别担当以下调养：
3) 化疗±靶向调养（FOLFOX/FOLFIRI±贝伐珠单抗/西妥昔单抗）。
全部患者陆续调养直至疾病进步、不成耐受的毒性，或NIVO±IPI调养陆续2年。化疗组的患者正在爆发疾病进步后，应允交叉至NIVO±IPI调养部队。双重重要止境是正在MSI-H/dMMR mCRC患者中，盲法独立中间审查（BICR）评估的NIVO+IPI vs化疗（一线）的PFS，以及NIVO+IPI vs NIVO（全部线）的PFS。
正在全部经中间尝试室检测确认MSI-H/dMMR形态的一线调养患者中，NIVO+IPI （n=171）相较化疗（n=84）可明显、大幅改正患者经BICR评估的PFS，中位随访工夫 24.3个月时，NIVO+IPI组的中位PFS 未到达，化疗组的中位PFS 5.9个月。疾病进步或作古危急消重79%（HR 0.21, p0.0001）。
未创造新的安适性信号。NIVO+IPI组和化疗组3/4级调养闭系不良事务（TRAE）爆发率辞别为23%和48%。3/4级吃紧TRAE爆发率均为16%，NIVO+IPI组和化疗组因TRAE导致停药的患者比例辞别为 17% vs 32%。
享用省政府迥殊津贴专家；兴滇英才名医；云南省医学学科领先人；云南省中青年学术科技领先人；美邦Emory 大学医学院肿瘤咨议核心拜望学者
云南省抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会主任委员；云南省转化医学会消化肿瘤分会主任委员；CSWOG青年委员会副主任委员；CSCO胆道专业委员会委员，CSCO肿瘤养分调养专家委员会，CACA抗肿瘤药物委员会委员，CACA中西医整合神经内排泄肿瘤委员会，胰腺癌专委会常委，CACA中西医整合胆道肿瘤专委会，癌前病变委员会委员等众个邦度、省级专业委员会委员
近5年主理邦度自然科学基金2项和云南省级要点基金等共计8项；获云南省科技前进奖特等奖1项，二 ,三等奖及云南省卫生科技功劳奖6项。以第一作家或通讯作家公告论文60余篇，个中SCI收录24篇。单篇影响因子最高15.828。出书以主编，副主编身份出书专著或教材6部，参编4部。咨议功劳申请邦度专利并获授权6项（个中发现专利5项，适用新型专利1项）
MSI-H/dMMR CRC由人类错配修复卵白基因（MMR基因）突变导致的错配性能修复缺陷（dMMR）惹起，对化疗不敏锐，临床预后较差。近年来，众项咨议外明了MSI-H/dMMR mCRC患者属于免疫调养敏锐上风人群；目前免疫调养也已成为这部门患者的一线模范调养。KEYNOTE-177咨议开启了CRC免疫调养新时间，随机III期KEYNOTE-177咨议结果显示，一线操纵帕博利珠单抗中位PFS升高至16.5个月，明显优于化疗组的8.2个月（P=0.0002），且客观缓解率（ORR）更高（43.8% vs 33.1%）4。可是，正在统计学上，帕博利珠单抗调养患者的OS并未优于化疗组患者，提示免疫单药疗效有限。
为此，咨议者进一步摸索了“双免合伙”计划，正在NIVO（PD-1强迫剂）的根底上合伙另免疫调养药物IPI（CTLA-4强迫剂）。这些摸索正在II期临床试验CheckMate-142咨议2中赢得了可喜的结果，NIVO+IPI一线调养MSI-H/dMMR mCRC患者的ORR为69%。本次ASCO GI大会揭橥的CheckMate-8HW咨议是首个评估NIVO+IPI一线调养MSI-H/dMMR mCRC患者的3期临床试验3。结果显示，与模范化疗（有或没有靶向调养）比拟，NIVO+IPI一线调养明显伸长了PFS，疾病进步或作古危急消重了79%，到达了咨议的重要止境，并深化了双重免疫调养计划行动一线mCRC的潜正在调养采取。
NIVO+IPI的精彩疗效能够得益于PD-1强迫剂合伙CTLA-4强迫剂具有双重强迫用意。NIVO重要用意于肿瘤微处境内的效应阶段，通过阻断PD-1/PD-L1途径，可使得活化的T细胞能精确识别、杀伤肿瘤细胞；而IPI的用意阶段更早，重要用意于淋巴构制内T细胞的诱导阶段，通过阻断CTLA-4使T细胞增殖、活化。二者合伙操纵，不只众阻断了一条肿瘤免疫遁逸通途，使得部门PD-1强迫剂单药无效的人群也能够爆发应答；也可使得起效的机会更为提前，从而希望改正既往PD-1强迫剂单药发挥出的早期进步题目。
前CheckMate-8HW咨议仍正在举行中，等待更众有利的临床证据揭橥，为MSI-H/dMMR mCRC患者带来特别丰盛且高效的调养采取。
曲氟尿苷替匹嘧啶（FTD/TPI，TAS-102）是转变性结直肠癌（mCRC）患者常用的模范三线调养计划之一。跟着摸索的深化，FTD/TPI+BEV合伙计划调养mCRC的SUNLIGHT咨议也揭橥了闭系结果。然而，FTD/TPI+BEV的血液学毒性也受到眷注。有众项Ⅱ期咨议创造，将FTD/TPI+BEV的操纵从间隔4周给药（2周给药，2周停药）调理为双周给药（1周给药，1周停药），不妨消重血液学毒性。为了进一步评估间隔4周的FTD/TPI单药调养与双周FTD/TPI合伙BEV调养的疗效，发展了这项JCOG2014（ROBiTS）咨议5。
该咨议是一项怒放标签、众核心、III 期试验，以 1:1 的比例随机分拨A组（FTD/TPI，间隔4周）和B组（FTD/TPI+BEV，双周）。重要止境是总活命期（OS）。次要止境是无进步活命期（PFS）、缓解率（RR）、疾病负责率（DCR）和安适性。
推敲到SUNLIGHT试验的结果，本咨议提前终止。2022年1月至2023年2月岁月，共有152例患者被随机分组（A组75名，B组77名）。两组患者基线特性均衡。
与间隔4周的FTD/TPI单药调养比拟，双周FTD/TPI合伙BEV调养mCRC患者的晚期化疗可伸长PFS并消重血液学毒性。
目前mCRC的模范三线调养重要网罗小分子抗血管天生药物瑞戈非尼和呋喹替尼、以及化疗药物FTD/TPI。既往众项咨议（如RECOURSE咨议、TERRA咨议）外明，与快慰剂比拟，FTD/TPI可改正患者疗效。然而，FTD/TPI改正患者活命的幅度仍有待擢升，为进一步升高FTD/TPI正在三线调养中的疗效，FTD/TPI合伙贝伐珠单抗的计划被提出6。2020年，日本咨议者发展了BiTS咨议。该咨议是一项前瞻性、怒放标签、单臂、众核心Ib/II期咨议，旨正在评估难治性mCRC患者采用双周FTD/TPI合伙BEV的疗效。结果显示，与间隔4周FTD/TPI+BEV计划比拟，FTD/TPI+BEV的双周计划可明显消重3级以上中性粒细胞省略症，但未能得回OS清楚改正。究其起因，能够与咨议中贝伐珠单抗等抗VEGF强迫剂的经治比例高闭系（BiTS咨议中，既往担当过抗VEGF强迫剂的比例达100%）7。从外面上来讲，简单抗血管调养根底上，陆续抗血管调养更有助于使肿瘤勾留或倒退、以及肿瘤再生血管省略。本次发展的III期ROBiTS咨议旨正在确认两周FTD/TPI+BEV比拟边缘FTD/TPI单药调养是否优效性。只管PFS和血液学毒性得回改正，但OS未得回优效结果5。以是，临床运用FTD/TPI+贝伐珠单抗的双周计划时需集合患者景况留心采取。目前该咨议OS等长远数据仍正在进一步随访中。除了上述咨议外，REGTAS咨议也考虑了FTD/TPI合伙抗血管天生药物调养mCRC的疗效及安适性。咨议结果显示，FTD/TPI与瑞戈非尼的合伙计划正在DCR、PFS和OS方面暴露出杰出获益，且具体人群对待合伙计划可耐受。以是，REGTAS计划希望成对立治性mCRC后线。
除了瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102以外，少许新兴的小分子药物也赓续被研发，并正在少许临床咨议中发轫外明了其有用性，为转变性结直肠癌的三线调养带来更众愿望。另有少许合伙用单方案的推出及用药序次对患者活命预后的影响，同样须要大方临床咨议去外明其为患者带来的临床获益。
凭据UGT1A1基因分型，mCRC患者采用瑞戈非尼+伊立替康剂量递增FOLFIRI计划的咨议数据揭橥
这项众核心、II期、随机、怒放标签、双臂平行试验旨正在较量既往担当过调养的转变性结直肠癌（mCRC）患者中，凭据UGT1A1基因分型，辞别采用瑞戈非尼+伊立替康剂量递增的FOLFIRI计划与瑞戈非尼单药的疗效和安适性9。
将患者按2:1的比例举行随机分组，辞别担当瑞戈非尼+FOLFIRI调养（A组）或瑞戈非尼单药调养（B组）。两组患者口服瑞戈非尼均为每28天一个周期，从第1天到第21天，剂量均为120 mgAG九游会官方。正在 A组中，患者凭据 UGT1A1 基因型担当瑞戈非尼+伊立替康剂量递增的FOLFIRI计划调养。FOLFIRI仅正在每28天为一周期的第1天给药。重要止境是无进步活命期（PFS）。次要止境网罗总活命期（OS）、疾病负责率（DCR）和不良事务（AEs）。
正在RAS野生型患者中，A组的PFS清楚更优，两组PFS辞别为6.3个月和2.1个月（P=0.003）；肿瘤部位亚组剖释显示，与B组比拟，A组左半结肠患者的中位PFS更长（3.3个月vs.2.7个月，P=0.042）。
具体来看，UGT1A1 基因分型患者，瑞戈非尼+伊立替康剂量递增FOLFIRI计划可明显改正 PFS。RAS野生型和左半结肠癌患者的吃紧血液学和非血液学AE具有可比性。另日该咨议仍需进一步考虑，以确认这种合伙调养的获益。
伊立替康是一种水溶性喜树碱仿佛物，通过扰乱哺乳动物DNA 拓扑异构酶 I 而阐明抗癌活性，目前已普通用于结直肠癌、肺癌、胃癌、妇科肿瘤等实体肿瘤的调养。而瑞戈非尼是一种新型众靶点的口服药物，已正在我邦容许上市用于转变性结直肠癌的三线调养，其众靶点可增敏免疫和化疗的用意机制吸引了越来越众的咨议者深化摸索其与化疗、免疫合伙的改进政策，以期进一步改正mCRC患者的活命获益。正在实践运用中，伊立替康的疗效存正在较大的个别差别。伊立替康惹起的不良反映、更加是中性粒细胞省略和迟发性腹泻正在必定水准上范围了其临床运用。UGT1A1是加入伊立替康正在人体内失活代谢的最首要的酶，其与伊立替康的疗效及毒性相闭。以是，有学者提出正在临床运用伊立替康时，应富裕推敲患者 UGT1A1 基因众态天性况，对伊立替康的调养终局举行预测，由此调理伊立替康的给药剂量，以到达个别化调养的方针。
本咨议较量了既往担当过调养的mCRC患者中，凭据UGT1A1基因分型，采用瑞戈非尼+伊立替康剂量递增的FOLFIRI计划与瑞戈非尼单药的疗效和安适性，旨正在为临床医师采取药物供给更可托的循证医学证据，进而到达精准化、个别化调养。咨议结果显示，凭据 UGT1A1 基因分型，瑞戈非尼+伊立替康剂量递增FOLFIRI计划可明显改正 PFS，而且宛若RAS野生型CRC患者更适合这种合伙疗法，但安适性处分也值得眷注。咨议结果提示了瑞戈非尼+伊立替康剂量递增FOLFIRI计划希望成为mCRC患者的一种调养新采取，但仍需进一步深化摸索。除了本项咨议外，REGTAS咨议也考虑了瑞戈非尼与化疗合伙的疗效及安适性。结果创造，瑞戈非尼与TAS-102的合伙计划正在DCR、PFS和OS方面暴露出杰出获益，且具体人群对待合伙计划可耐受，提示REGTAS计划也希望成对立治性mCRC后线调养的一种新采取。
愿望另日不妨发展更众、更大领域的咨议以摸索出最佳合伙计划，为患者带来更众福音。
1. 聂畅波,叶颖雪,胡海.纳武利尤单抗合伙伊匹木单抗调养MSI-H晚期结肠癌1例报道.摩登肿瘤医学. 2024;32(03):540-544.
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